Proses di mana sel boleh membunuh dirinya sendiri dipanggil kematian sel terprogram (PCD). Mekanisme ini mempunyai beberapa jenis dan memainkan peranan penting dalam fisiologi pelbagai organisma, terutamanya multiselular. Bentuk CHF yang paling biasa dan dikaji dengan baik ialah apoptosis.
Apakah itu apoptosis
Apoptosis ialah proses fisiologi terkawal pemusnahan diri sel, dicirikan oleh pemusnahan beransur-ansur dan pemecahan kandungannya dengan pembentukan vesikel membran (badan apoptosis), yang kemudiannya diserap oleh fagosit. Mekanisme genetik ini diaktifkan di bawah pengaruh faktor dalaman atau luaran tertentu.
Dengan varian kematian ini, kandungan sel tidak melampaui membran dan tidak menyebabkan keradangan. Disregulasi apoptosis membawa kepada patologi yang serius seperti pembahagian sel yang tidak terkawal atau degenerasi tisu.
Apoptosis hanyalah salah satu daripada beberapa bentuk kematian sel terprogram (PCD), jadi adalah satu kesilapan untuk mengenal pasti konsep ini. Kepada yang terkenaljenis pemusnahan diri selular juga termasuk malapetaka mitosis, autophagy, dan nekrosis terprogram. Mekanisme PCG lain belum lagi dikaji.
Punca apoptosis sel
Sebab untuk mencetuskan mekanisme kematian sel yang diprogramkan boleh menjadi proses fisiologi semula jadi dan perubahan patologi yang disebabkan oleh kecacatan dalaman atau pendedahan kepada faktor buruk luaran.
Biasanya, apoptosis mengimbangi proses pembahagian sel, mengawal bilangannya dan menggalakkan pembaharuan tisu. Dalam kes ini, punca HGC adalah isyarat tertentu yang merupakan sebahagian daripada sistem kawalan homeostasis. Dengan bantuan apoptosis, sel pakai buang atau sel yang telah memenuhi fungsinya dimusnahkan. Oleh itu, peningkatan kandungan leukosit, neutrofil dan unsur-unsur imuniti selular lain selepas tamat perjuangan menentang jangkitan dihapuskan dengan tepat disebabkan oleh apoptosis.
Kematian terprogram adalah sebahagian daripada kitaran fisiologi sistem pembiakan. Apoptosis terlibat dalam proses oogenesis, dan juga menyumbang kepada kematian telur tanpa adanya persenyawaan.
Contoh klasik penglibatan apoptosis sel dalam kitaran hidup sistem vegetatif ialah gugur daun musim luruh. Istilah itu sendiri berasal daripada perkataan Yunani apoptosis, yang secara literal diterjemahkan sebagai "jatuh".
Apoptosis memainkan peranan penting dalam embriogenesis dan ontogenesis, apabila tisu berubah dalam badan dan atrofi organ tertentu. Contohnya ialah kehilangan selaput di antara jari-jari anggota badan sesetengah mamalia atau kematian ekor semasa metamorfosis.katak.
Apoptosis boleh dicetuskan oleh pengumpulan perubahan yang rosak dalam sel akibat mutasi, penuaan atau ralat mitosis. Persekitaran yang tidak baik (kekurangan nutrien, kekurangan oksigen) dan pengaruh luaran patologi yang dimediasi oleh virus, bakteria, toksin, dan lain-lain boleh menjadi sebab pelancaran CHC. Lebih-lebih lagi, jika kesan merosakkan terlalu kuat, maka sel tidak mempunyai masa untuk menjalankan mekanisme apoptosis dan mati akibatnya. perkembangan proses patologi - nekrosis.
Perubahan morfologi dan struktur-biokimia dalam sel semasa apoptosis
Proses apoptosis dicirikan oleh satu set perubahan morfologi tertentu, yang boleh diperhatikan melalui mikroskop dalam penyediaan tisu secara in vitro.
Ciri utama ciri apoptosis sel termasuk:
- membina semula sitoskeleton;
- kandungan sel mengelak;
- kondensasi kromatin;
- pemecahan teras;
- pengurangan volum sel;
- kedutan kontur membran;
- pembentukan gelembung pada permukaan sel,
- pemusnahan organel.
Dalam haiwan, proses ini memuncak dalam pembentukan apoptosis, yang boleh ditelan oleh kedua-dua makrofaj dan sel tisu jiran. Dalam tumbuhan, pembentukan badan apoptosis tidak berlaku, dan selepas degradasi protoplas, rangka kekal dalamdinding sel.
Selain perubahan morfologi, apoptosis disertai dengan beberapa penyusunan semula pada peringkat molekul. Terdapat peningkatan dalam aktiviti lipase dan nuklease, yang melibatkan pemecahan kromatin dan banyak protein. Kandungan cAMP meningkat secara mendadak, struktur membran sel berubah. Dalam sel tumbuhan, pembentukan vakuol gergasi diperhatikan.
Bagaimana apoptosis berbeza daripada nekrosis
Perbezaan utama antara apoptosis dan nekrosis terletak pada punca degradasi sel. Dalam kes pertama, sumber pemusnahan adalah alat molekul sel itu sendiri, yang beroperasi di bawah kawalan ketat dan memerlukan perbelanjaan tenaga ATP. Dengan nekrosis, pemberhentian hidup secara pasif berlaku disebabkan oleh kesan kerosakan luaran.
Apoptosis ialah proses fisiologi semula jadi yang direka bentuk supaya tidak membahayakan sel-sel di sekelilingnya. Nekrosis adalah fenomena patologi yang tidak terkawal yang berlaku akibat kecederaan kritikal. Oleh itu, tidak menghairankan bahawa mekanisme, morfologi, dan akibat apoptosis dan nekrosis dalam banyak aspek bertentangan. Walau bagaimanapun, terdapat juga persamaan.
| Ciri proses | Apoptosis | Nekrosis |
| isipadu sel | berkurang | meningkat |
| integriti membran | dikekalkan | dilanggar |
| proses keradangan | hilang | berkembang |
| tenaga ATP | berbelanja | tidak digunakan |
| pemecahan kromatin | tersedia | present |
| penurunan mendadak dalam kepekatan ATP | ialah | ialah |
| hasil proses | fagositosis | pelepasan kandungan ke dalam ruang antara sel |
Sekiranya berlaku kerosakan, sel mencetuskan mekanisme kematian yang diprogramkan, termasuk untuk mencegah perkembangan nekrotik. Walau bagaimanapun, kajian terbaru menunjukkan bahawa terdapat satu lagi bentuk nekrosis bukan patologi, yang juga dirujuk sebagai PCD.
Kepentingan biologi apoptosis
Walaupun fakta bahawa apoptosis membawa kepada kematian sel, peranannya dalam mengekalkan fungsi normal seluruh organisma adalah sangat hebat. Fungsi fisiologi berikut dijalankan disebabkan oleh mekanisme PCG:
- mengekalkan keseimbangan antara pembiakan sel dan kematian;
- mengemas kini tisu dan organ;
- penghapusan sel yang rosak dan "lama";
- perlindungan terhadap perkembangan nekrosis patogen;
- perubahan tisu dan organ semasa embriogenesis dan ontogenesis;
- mengalih keluar elemen yang tidak perlu yang telah memenuhi fungsinya;
- penyingkiran sel yang tidak diingini atau berbahaya kepada badan (mutan, tumor, dijangkiti virus);
- pencegahan jangkitan.
Oleh itu, apoptosis ialah salah satu cara untuk mengekalkan homeostasis tisu sel.
Dalam tumbuhanapoptosis sering dicetuskan untuk menyekat penyebaran agrobakteria parasit yang menjangkiti tisu.
Peringkat kematian sel
Apa yang berlaku kepada sel semasa apoptosis adalah hasil daripada rantaian kompleks interaksi molekul antara enzim yang berbeza. Reaksi diteruskan sebagai lata, apabila beberapa protein mengaktifkan yang lain, menyumbang kepada perkembangan beransur-ansur senario kematian. Proses ini boleh dibahagikan kepada beberapa peringkat:
- Induksi.
- Pengaktifan protein proapoptosis.
- Pengaktifan caspase.
- Pemusnahan dan penstrukturan semula organel sel.
- Pembentukan apoptosis.
- Penyediaan serpihan sel untuk fagositosis.
Sintesis semua komponen yang diperlukan untuk melancarkan, melaksanakan dan mengawal setiap peringkat adalah berasaskan genetik, itulah sebabnya apoptosis dipanggil kematian sel terprogram. Pengaktifan proses ini adalah di bawah kawalan ketat sistem kawal selia, termasuk pelbagai perencat CHG.
Mekanisme molekul apoptosis sel
Perkembangan apoptosis ditentukan oleh tindakan gabungan dua sistem molekul: aruhan dan efektor. Blok pertama bertanggungjawab untuk pelancaran terkawal ZGK. Ia termasuk reseptor kematian yang dipanggil, Cys-Asp-proteases (caspases), beberapa komponen mitokondria, dan protein pro-apoptosis. Semua elemen fasa aruhan boleh dibahagikan kepada pencetus (menyertai aruhan) dan modulator yang menyediakan transduksi isyarat kematian.
Sistem efektor terdiri daripada alat molekul yang memastikan degradasi dan penstrukturan semula komponen selular. Peralihan antara fasa pertama dan kedua berlaku pada peringkat lata caspase proteolitik. Ia disebabkan oleh komponen blok efektor bahawa kematian sel berlaku semasa apoptosis.
Faktor apoptosis
Perubahan struktur-morfologi dan biokimia semasa apoptosis dijalankan oleh set alat selular khusus tertentu, antaranya yang paling penting ialah caspases, nuklease dan pengubah suai membran.
Caspases ialah sekumpulan enzim yang memotong ikatan peptida pada sisa asparagin, memecah protein menjadi peptida besar. Sebelum permulaan apoptosis, mereka hadir dalam sel dalam keadaan tidak aktif disebabkan oleh perencat. Sasaran utama caspases ialah protein nuklear.
Nuklease bertanggungjawab untuk memotong molekul DNA. Terutama penting dalam pembangunan apoptosis ialah CAD endonuklease aktif, yang memecahkan kawasan kromatin di kawasan jujukan penghubung. Akibatnya, serpihan dengan panjang 120-180 pasangan nukleotida terbentuk. Kesan kompleks caspases dan nuklease proteolitik membawa kepada ubah bentuk dan pemecahan nukleus.
Pengubah suai membran sel - pecahkan asimetri lapisan bilipid, menjadikannya sasaran sel fagosit.
Peranan utama dalam pembangunan apoptosis adalah milik caspases, yang secara beransur-ansur mengaktifkan semua mekanisme degradasi dan penyusunan semula morfologi seterusnya.
Peranan caspase dalam selularkematian
Keluarga caspase mengandungi 14 protein. Sebahagian daripada mereka tidak terlibat dalam apoptosis, manakala selebihnya dibahagikan kepada 2 kumpulan: initiatory (2, 8, 9, 10, 12) dan effector (3, 6, dan 7), yang sebaliknya dipanggil caspases peringkat kedua. Semua protein ini disintesis sebagai prekursor - procaspases, diaktifkan oleh pembelahan proteolitik, intipatinya ialah detasmen domain terminal-N dan pembahagian molekul yang tinggal kepada dua bahagian, kemudiannya dikaitkan dengan dimer dan tetramer.
Kaspase pemula diperlukan untuk mengaktifkan kumpulan efektor yang mempamerkan aktiviti proteolitik terhadap pelbagai protein selular yang penting. Substrat caspase peringkat kedua termasuk:
- enzim pembaikan DNA;
- p-53 perencat protein;
- poli-(ADP-ribose)-polimerase;
- perencat DNase DFF (pemusnahan protein ini membawa kepada pengaktifan CAD endonuclease), dsb.
Jumlah sasaran untuk caspase effector adalah lebih daripada 60 protein.
Rencatan apoptosis sel masih boleh dilakukan pada peringkat pengaktifan procaspases pemula. Sebaik sahaja effector caspases diaktifkan, proses menjadi tidak dapat dipulihkan.
Laluan pengaktifan apoptosis
Transmisi isyarat untuk memulakan apoptosis sel boleh dilakukan dalam dua cara: reseptor (atau luaran) dan mitokondria. Dalam kes pertama, proses itu diaktifkan melalui reseptor kematian khusus yang melihat isyarat luaran, iaitu protein daripada keluarga TNF (tumor necrosis factor) atau ligan Fas yang terletak di permukaan. T-killers.
Reseptor termasuk 2 domain berfungsi: satu transmembran (direka bentuk untuk mengikat ligan) dan "domain kematian" berorientasikan di dalam sel, yang mendorong apoptosis. Mekanisme laluan reseptor adalah berdasarkan pembentukan kompleks DISC yang mengaktifkan caspases pemula 8 atau 10.
Perhimpunan bermula dengan interaksi domain kematian dengan protein penyesuai intraselular, yang seterusnya mengikat procaspase pemula. Sebagai sebahagian daripada kompleks, yang kedua ditukarkan kepada caspases aktif berfungsi dan mencetuskan lata apoptosis selanjutnya.
Mekanisme laluan dalaman adalah berdasarkan pengaktifan lata proteolitik oleh protein mitokondria tertentu, yang pelepasannya dikawal oleh isyarat intrasel. Pembebasan komponen organel dilakukan melalui pembentukan liang yang besar.
Cytochrome c memainkan peranan khas dalam pelancaran. Sekali dalam sitoplasma, komponen rantaian elektrotransport ini mengikat protein Apaf1 (faktor pengaktifan protease apoptosis), yang membawa kepada pengaktifan yang terakhir. Apaf1 kemudiannya diikat oleh procaspases pemula 9, yang mencetuskan apoptosis melalui mekanisme lata.
Kawalan laluan dalaman dijalankan oleh kumpulan protein khas keluarga Bcl12, yang mengawal pembebasan komponen antara membran mitokondria ke dalam sitoplasma. Keluarga mengandungi kedua-dua protein pro-apoptosis dan anti-apoptosis, keseimbangan antara yang menentukan sama ada proses itu akan dilancarkan.
Salah satu faktor berkuasa yang mencetuskan apoptosis oleh mekanisme mitokondria adalah reaktifbentuk oksigen. Satu lagi induser penting ialah protein p53, yang mengaktifkan laluan mitokondria dengan kehadiran kerosakan DNA.
Kadangkala permulaan apoptosis sel menggabungkan dua cara sekaligus: luaran dan dalaman. Yang terakhir biasanya berfungsi untuk meningkatkan pengaktifan reseptor.
