Derivatif fenotiazine adalah salah satu kumpulan ubat terpenting dalam farmakologi moden, digunakan dalam rawatan gangguan mental dan patologi lain. Penemuan kesan neuroleptik dan antipsikotik dibuat secara kebetulan, semasa pembangunan ubat antialahan. Sebagai tambahan kepada sifat asas, ia dicirikan oleh pelbagai kesan pada tubuh manusia, yang sebahagian besarnya bergantung pada struktur kimia sebatian.
Perihalan Umum
Derivatif fenotiazine ialah wakil utama antipsikotik moden. Phenothiazine, dari mana bahan-bahan kumpulan farmakologi ini disintesis, sebelum ini digunakan dalam perubatan sebagai ubat anthelmintik dan antiseptik, tetapi pada masa ini ia telah kehilangan kepentingannya. Kini ia digunakan dalam pertanian sebagai agen insektisida dan anthelmintik. Bahan ini tidak mempunyai sifat psikotik mahupun neurotropik.
Pada tahun 1945, penyelidik Perancis mendapati bahawa apabila radikal N-dialkylaminoalkyl dimasukkan ke dalam formulanyaanda boleh mendapatkan sebatian dengan aktiviti antipsikotik.
Secara amnya, struktur kimia derivatif neuroleptik boleh diwakili seperti berikut:
Tindakan farmakologi
Antara derivatif phenothiazine, ubat telah diperolehi yang mempunyai kesan berikut:
- antihistamin;
- antispasmodic;
- antipsikotik;
- sedative;
- antidepresif;
- hipotermik (penurunan suhu badan);
- antiarrhythmic;
- vasodilatasi;
- antiemetik;
- meningkatkan aktiviti ubat lain: ubat penahan sakit, antikonvulsan dan pil tidur.
Disebabkan sifat ringan kesan sedatif, ubat tersebut dipanggil penenang (dari bahasa Latin tran-quillns - tenang, tenang). Dengan perkembangan cara kumpulan ini, doktor mempunyai peluang untuk campur tangan dalam proses mental seseorang. Mekanisme utama tindakan mereka adalah untuk menyekat kesan adrenalin pada pembentukan retikular otak. Sistem korteks pituitari-adrenal terlibat dalam proses ini.
Ubat pertama yang digunakan secara meluas ialah Aminazine. 10 tahun selepas penerimaannya, ia telah digunakan oleh kira-kira 50 juta orang. Secara keseluruhan, kira-kira 5000 derivatif fenotiazin telah disintesis. Daripada jumlah ini, kira-kira empat puluh digunakan secara aktif dalam amalan terapeutik.
Bidang penggunaan neuroleptik - derivatif fenotiazin
Ubat antipsikotik digunakan untuk penyakit berikut:
- Gangguan mental: skizofrenia; neurasthenia; mengigau, halusinasi; neurosis; insomnia; kebimbangan dan ketakutan; ketegangan emosi; peningkatan keterujaan; delirium tremens dan lain-lain.
- Gangguan vestibular.
- Pembedahan: sebagai gabungan anestesia am.
Sesetengah ubat mempunyai sifat antipsikotik yang lebih ketara, manakala yang lain adalah antipsikotik aktif. Derivatif fenotiazin daripada siri alifatik dan piperazine menggabungkan aktiviti antipsikotik (penghapusan delirium, automatisme) dan kesan sedatif.
Sifat fizikal dan kimia
Sifat utama sebatian ini ialah:
- Penampilan - Serbuk kristal putih (ada yang berkrim), tidak berbau.
- Hygroscopicity (menyerap kelembapan dari udara).
- Keterlarutan yang baik dalam air, alkohol, kloroform. Sebatian tidak larut dalam eter dan benzena.
- Pengoksidaan yang cepat. Dalam kes ini, radikal boleh dipisahkan, sulfoksida, asid nitrik dan bahan lain terbentuk. Proses ini dipercepatkan oleh tindakan cahaya. Dalam kimia, asid sulfurik, kalium bromat atau iodat, air bromin, hidrogen peroksida, kloramine dan reagen lain digunakan untuk mengoksidakan sebatian ini.
- Produk pengoksidaan derivatif larut dengan baikpelarut organik. Mereka dicat dengan warna terang (merah-merah jambu, kuning-merah jambu, ungu). Sifat ini digunakan untuk mengesan dan mengira ubat phenothiazine serta metabolitnya dalam pelbagai cecair badan.
- Manifestasi sifat asas. Apabila bertindak balas dengan asid, ia membentuk garam yang mempunyai sifat keterlarutan yang sama.
- Dalam cahaya, bahan ini dan larutannya mungkin memperoleh warna merah jambu.
Terbitan fenotiazin tidak berlaku dalam alam semula jadi. Ia diperoleh secara sintetik melalui pengekstrakan dengan pelarut organik daripada larutan akueus alkali. Ubat disimpan di tempat yang kering, gelap, bertutup rapat (untuk melindungi daripada pengoksidaan).
Farmakokinetik
Neuroleptik, derivatif fenotiazin, diserap ke dalam darah terutamanya di dalam usus. Oleh kerana ia bersifat hidrofobik, ini memudahkan interaksi mereka dengan protein. Ia terutamanya disetempat di otak, hati dan buah pinggang.
Penyingkiran derivatif fenotiazin berlaku dalam air kencing dan sebahagiannya dalam najis. Dalam air kencing, mereka dikesan terutamanya dalam bentuk metabolit, yang boleh menjadi beberapa dozen jenis apabila mengambil ubat. Transformasi biologi bahan-bahan ini dalam tubuh manusia berlaku mengikut tindak balas utama berikut:
- pengoksidaan, pembentukan sulfoksida, sulfon;
- demetilasi;
- hidroksilasi aromatik.
Toksikologi
Seperti ubat psikotropik lain, kesan sampingan dan toksik juga ditunjukkan dalam derivatif fenotiazin. Dalam kimia toksikologi, sejumlah besar keracunan diterangkan, yang sering berlaku apabila digabungkan dengan ubat lain (antibiotik, insulin, barbiturat, dan lain-lain). Mengambil ubat ini dalam dos yang besar boleh membawa maut.
Bahan ini boleh terkumpul di dalam badan manusia. Dos terapeutik dikumuhkan secara perlahan (contohnya, "Aminazine" pada dos 50 mg / hari dikumuhkan dalam masa 3 minggu). Sifat keracunan dengan ubat-ubatan dengan derivatif phenothiazine bergantung pada umur, jantina, dos dan tidak mempunyai gejala khusus. Selepas kematian, sebatian ini dan metabolitnya dapat bertahan dalam tubuh manusia selama 3 bulan. Diagnosis pesakit keracunan dijalankan menggunakan kajian air kencing dan darah.
Penentuan kuantitatif derivatif dijalankan melalui beberapa kaedah:
- pentitratan asid-bes;
- cerimetri (titrasi redoks dengan serium);
- kaedah spektrofotometri (digunakan untuk menganalisis ubat yang dikeluarkan kilang);
- Kaedah Kjeldahl;
- iodometri;
- kaedah fotocolorimetric;
- gravimetri;
- titrasi kompleksometrik tidak langsung.
Klasifikasi
Menurut sifat tindakan farmakologi yang nyata, 2 kumpulan utama ubat ini dibezakan:
- 10-alkil terbitan (neuroleptik, sedatif dan antialergikkesan);
- 10-acyl derivatif (digunakan dalam rawatan penyakit kardiovaskular).
Derivatif alkil fenotiazin termasuk "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Mereka mempunyai kumpulan lipofilik dengan nitrogen tertier pada kedudukan 10 (lihat gambar rajah struktur di atas). Derivatif asil termasuk "Moracizin", "Etacizin", yang mengandungi kumpulan karboksil dalam struktur molekul aktif.
Terdapat juga klasifikasi lain - mengikut sifat radikal pada atom nitrogen. Ciri-ciri perbandingan tindakan derivatif fenotiazin dan pengedarannya berdasarkan ini diberikan dalam jadual di bawah.
| Kumpulan derivatif | Kesan farmakologi utama | Wakil Biasa | Kekerapan kesan sampingan |
| Alifatik | Antipsikotik ringan dan sedatif | Chlorpromazine | Sederhana |
| Piperazines | Antipsikotik kuat, antiemetik, antidepresan sederhana, mengaktifkan | Trifluoperazine | Tinggi |
| Piperidine | Antipsikotik ringan, sedatif, anti-kebimbangan, tingkah laku pembetulan | Thioridazine | Rendah |
Antara ubat generasi baharu adalah seperti berikut:
- antidepresan ("Ftorocyzine");
- bermaksud mengembangkan saluran koronari ("Nonachlazine");
- ubat antiarrhythmic ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetik ("Thiethylperazine").
Terbitan alifatik
Derivatif fenotiazin alifatik termasuk ubat-ubatan seperti:
- Chlorpromazine hydrochloride (nama dagangan ialah Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazin ("Promazin").
Salah satu ubat yang paling banyak digunakan dalam kumpulan ini ialah Chlorpromazine. Ia mempunyai kesan berikut:
- antipsikotik (mengurangkan khayalan, halusinasi pada pesakit skizofrenia, mengurangkan keagresifan);
- sedative (penghapusan kesan, pengurangan aktiviti fizikal, penyingkiran psikosis akut);
- pil tidur (dalam dos yang tinggi);
- anxiolytic (mengurangkan ketakutan, kebimbangan, ketegangan);
- antiemetik (kadangkala digunakan untuk mengawal muntah yang teruk);
- antialergik (menyekat reseptor histamin);
- pelenggang otot (relaksasiotot);
- hipotermik (penurunan suhu badan akibat penindasan pusat termoregulasi dalam hipotalamus);
- tambah bius, pil tidur dan ubat lain yang menekan sistem saraf pusat.
Derivatif piperazine
Terbitan fenotiazin piperazine termasuk:
- Meterazine.
- Prochlorperazine.
- Fluphenazine hydrochloride ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Tioperazine.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazine hydrochloride ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Methophenazate ("Frenolon").
Ubat ini lebih aktif sebagai antipsikotik, tetapi ia juga menyebabkan kesan sampingan yang lebih ketara (gangguan ekstrapiramidal). Frenolon mempunyai bilangan komplikasi yang paling sedikit.
Trifluoperazine ialah antipsikotik tipikal daripada kumpulan derivatif fenotiazin. Ia mempunyai kesan yang lebih aktif dalam rawatan psikosis daripada Chlorpromazine. Tindakan sedatif dan adrenoblocking dikurangkan. Perphenazine dan trifluoperazine sering digunakan sebagai antiemetik yang berkesan dalam penyakit yang disebabkan oleh pendedahan radiasi. Moditen-depot dicirikan oleh tindakan yang lebih lama daripada ubat lain kumpulan ini (kesan terapeutik berlangsung selama 1-2 minggu).
Derivatif paip
Kumpulan Piperidinederivatif fenotiazin termasuk ubat berikut:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
Ubat ini kurang aktif dan mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit. Mereka mempunyai kesan sedatif yang baik tanpa mengantuk. Oleh kerana keselamatan mereka yang lebih tinggi, mereka sering diresepkan kepada pesakit pada usia tua. Walau bagaimanapun, apabila diambil dalam dos yang tinggi, ia boleh menyebabkan kesan kardiotoksik dan kemusnahan retina. Pipothiazine mempunyai kesan jangka panjang selama sebulan, jadi ia digunakan dalam rawatan gangguan mental yang teruk dalam tetapan pesakit luar.
Kontraindikasi dan dos berlebihan
Kontraindikasi mengenai penggunaan antipsikotik tipikal bagi setiap tiga kumpulan yang dinyatakan di atas ditunjukkan dalam jadual:
| Nama ubat | Sekatan | Terlebih dos |
| "Chlorpromazine" |
1. Tempoh kehamilan dan penyusuan. 2. Intoleransi individu terhadap komponen. 3. Koma, kemurungan CNS. 4. Kegagalan hati atau buah pinggang yang teruk. 5. Cholelithiasis dan urolithiasis. 6. Kemalangan serebrovaskular akut dan kecederaan otak dalam tempoh akut. 7. Penghasilan hormon tiroid berkurangan. 8. Kegagalan jantung pada peringkat dekompensasi, patologi jantung yang teruksistem vaskular. 9. Tromboembolisme, penyakit darah. 10. Luka ulseratif pada saluran gastrousus (dalam tempoh akut). 11. Glaukoma sudut tertutup. 12. Umur kanak-kanak sehingga 1 tahun. |
Sindrom neuroleptik (ton otot tinggi, gangguan mental, demam), tekanan darah rendah, kerosakan hati toksik, hipotermia |
| "Trifluoperazine" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 daripada ubat sebelumnya. 2. Kanak-kanak di bawah umur 3 tahun. |
Hipotensi, aritmia, takikardia, gangguan dalam persepsi visual dan refleks, kejutan, sawan, kekeliruan, kemurungan pernafasan, keresahan, hipotermia, pelebaran pupillary. |
| "Thioridazine" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (lihat "Chlorpromazine"). 2. Penyakit porfirin. 3. Kemurungan. 4. Dengan berhati-hati, melantik pesakit dengan patologi mengikut perenggan. 4, 7, 10, 11 (lihat "Chlorpromazine"), serta penyalahgunaan alkohol, kanser payudara, hiperplasia prostat, epilepsi, fungsi pernafasan terjejas, sindrom Reye dan pada usia tua. |
Mengantuk, masalah kencing, koma, kekeliruan, mulut kering, hipotensi, sawan, kemurungan pernafasan. |
Kesan sampingan
Kebanyakan neuroleptik berasaskan fenotiazin adalah "tipikal" dari segi kesan sampingan, iaitu, ia menyebabkan gangguan ekstrapiramidal (tandaparkinsonisme):
- ton otot meningkat;
- gegaran;
- rencat motor (perlahan pergerakan aktif);
- muka topeng, jarang berkelip;
- pembekuan dalam satu kedudukan dan gejala lain yang beransur-ansur meningkat.
Antipsikotik fenotiazin menyebabkan kesan sampingan yang paling biasa berikut:
- disorientasi dalam ruang;
- tindak balas alahan pada kulit dan membran mukus, pigmentasi, kepekaan kepada cahaya matahari;
- haid tidak teratur;
- galactorrhea (rembesan susu yang tidak normal daripada kelenjar susu, tidak dikaitkan dengan penyusuan);
- penguncupan spastik otot muka dan leher;
- mati pucuk;
- membesarkan payudara;
- hipertermia;
- penurunan tekanan darah dan turun naiknya;
- kegelisahan motor, kegelisahan;
- takikardia;
- mengantuk;
- pengeluaran kelenjar air liur dan pencernaan berkurangan, rasa mulut kering;
- gerakan gastrousus terjejas;
- anemia hemolitik;
- retensi kencing.
Banyak ubat ini menyebabkan ketagihan apabila diambil dalam jangka masa panjang.
Interaksi dengan ubat lain
Sekatan ke atas pentadbiran bersama derivatif fenotiazin dikaitkan dengan fenomena yang membawa kepada dos berlebihan, dankesan sampingan. Ia tidak disyorkan untuk menggabungkannya dengan bahan berikut:
- alkohol (meningkatkan sifat sedatif);
- ubat yang mengurangkan tekanan darah dalam hipertensi, penyekat beta (perkembangan hipotensi ortostatik);
- "Bromocriptine" (peningkatan kepekatan prolaktin dalam darah, membawa kepada gangguan hormon);
- ubat yang menekan sistem saraf pusat (antikonvulsan, ubat penahan sakit narkotik, barbiturat, pil tidur) - berlakunya keadaan kemurungan yang teruk dan gangguan mental yang lain;
- ubat untuk merawat hipertiroidisme (kelenjar tiroid yang terlalu aktif) dan produk yang mengandungi litium, kerana ini meningkatkan kemungkinan gangguan ekstrapiramidal dan meningkatkan keterukan mereka;
- antikoagulan (perkembangan agranulositosis, dimanifestasikan secara klinikal dalam bentuk penyakit berjangkit yang kerap, lesi ulseratif pada membran mukus; komplikasinya ialah hepatitis toksik, radang paru-paru, enteropati nekrotik).
Untuk maklumat lanjut tentang petunjuk, kontraindikasi dan kesan sampingan, lihat arahan untuk ubat ini.
